Киссспептин был открыт в 1996 году. Его физиологическое значение стало очевидным, когда ученые обнаружили, что кисспептин действует путем связывания и активации его рецептора KISS1R. Сигнальный путь KISS1R считается важным регулятором гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.
Исследования показали, что непрерывное введение кисспептина может восстановить пульсирующую секрецию лютеинизирующего гормона, что позволяет предположить, что расположенный выше KISS1R может быть лучшей мишенью для лечения репродуктивных заболеваний. Было показано, что введение KP-10 эффективно при лечении репродуктивных нарушений на животных моделях, но этот эндогенный лиганд легко метаболически разлагается. Поэтому разработка более эффективных и стабильных агонистов, нацеленных на KISS1R, является предметом текущих исследований. Чтобы преодолеть распад и быстрый выведение кисспептина из организма, химики-медики разработали аналоги кисспептина-10, такие как ТАК-448. Эти соединения проявляют лучшую биологическую активность и большую продолжительность действия, чем кисспептин.
Это исследование выявило решающую роль периферической петли KISS1R в активации рецептора. Этот вывод был подтвержден молекулярно-динамическим моделированием и исследованиями функциональных мутаций. Исследование выявило причину, по которой ТАК-448 превосходит КП-10 по эффективности активации, что послужило основой для рациональной оптимизации аналогов КП-10. Более того, область TM6 KISS1R демонстрирует уникальное угловое отклонение на медиальной стороне рецептора по сравнению с другими рецепторами, связанными с Gq. Это поразительная особенность связывания KISS1R с белками Gq. Кроме того, исследование показало важность региона рецептора TM5-ICL3-TM6 в нижестоящем связывании Gq. KP-10 и TAK-448 принимают сходные конформации в лигандсвязывающем кармане KISS1R. Способы их связывания показывают, что специфические остатки оказывают важное влияние на распознавание лигандов и активацию рецепторов.
Вышеуказанные структурные исследования закладывают основу для изучения молекулярного механизма узнавания пептидного лиганда KISS1R, активации рецептора и его связывания с белком Gq. Эти результаты структурных и функциональных исследований дают представление о проблемах в области репродукции и лечения рака.
